2-[[2-एथोक्सी-4-(4-हाइड्रोक्सी-1-पाइपीरीडिनिल)फेनिल]अमीनो]-5,11-डाइहाइड्रो-5,11-डाइमेथिल-6एच-पाइरिमिडो[4,5-बी][1,4]बेंजोडायजेपिन-6-

उत्पाद का वर्णन:

उत्पाद का नामः 2-[[2-एथोक्सी-4-(4-हाइड्रोक्सी-1-पाइपीरीडिनिल) फेनिल]अमीनो]-5,11-डाइहाइड्रो-5,11-डाइमेथिल-6एच-पाइरिमिडो[4,5-बी][1,4]बेंजोडायजेपिन-6-वन CAS NO:1234480-50-2

पर्यायवाची शब्द:

XMD 8-92 (मुक्त आधार);

6H-पिरिमिडो[4,5-b][1,4]बेंजोडायजेपिन-6-एक,2-[[2-एथोक्सी-4-(4-हाइड्रॉक्सी-1-पिपीरीडिनिल)फेनिल]अमीनो]-5,11-डाइड्रो-5,11-डाइमेथिल-;

रासायनिक एवं भौतिक गुण:

उपस्थितिः सफेद से लगभग सफेद पाउडर

परीक्षणः ≥98.0%

घनत्व:1.3 g/cm3

उबलने का बिंदु:741.8°C 760 mmHg पर

फ्लैश पॉइंटः402.4°C

इन विट्रो

एक्सएमडी8-92 में बीएमके1 के प्रति 80 एनएम के मापे गए विच्छेदन स्थिरांक (केडी) के साथ सबसे अधिक आत्मीयता दिखाई देती है, जबकि डीसीएएमकेएल 2, टीएनके1 और पीएलके4 में क्रमशः 190, 890 और 600 एनएम के केडीएक्स दिखाई देते हैं।एक्सएमडी8-92 का प्रोफाइल KiNativ विधि का उपयोग करके हेला सेल लिसेट्स में सभी पता लगाने योग्य किनेज़ के खिलाफ किया जाता है और यह पाया जाता है कि यह 1 के IC50 के साथ BMK1 के लिए लगभग 10 गुना अधिक चयनात्मक है।.5 μM सबसे शक्तिशाली ऑफ-टार्गेट, TNK1 (IC50=10 μM) और ACK1 (उर्फ TNK2, IC50=18 μM) की तुलना में। अन्य कमजोर ऑफ-टार्गेट में RSK1 और RSK2, PIK4A और PIK4B के किनेज़ डोमेन 2 और FAK शामिल हैं। विशेष रूप से,MEK5 को XMD8-92 द्वारा 50 μM तक महत्वपूर्ण रूप से बाधित नहीं किया जाता है [1]एक्सएमडी8-92 में बीएमके1 के लिए उच्च चयनशीलता दिखाई गई है, जो कि 402 किनास के खिलाफ एक इन विट्रो एटीपी-साइट प्रतिस्पर्धा बाध्यकारी परीक्षण में और साथ ही हीला सेल लिसेट्स में सभी डिटेक्टेबल किनास के खिलाफ कीनेटिव विधि में है।XMD8-92 240 nM के IC50 के साथ BMK1 के EGF- प्रेरित सक्रियण को रोकता है और5 μM तक की एकाग्रता के साथ, XMD8-92 का ईजीएफ द्वारा ERK1/2 सक्रियण पर कोई अवरोधक प्रभाव नहीं है। [2]

जिंदा

एक्सएमडी8-92 95% तक ट्यूमर के विकास को महत्वपूर्ण रूप से रोकता है। एक्सएमडी8-92 के फार्माकोकाइनेटिक्स का मूल्यांकन स्प्रेग-डॉली चूहों में किया जाता है जिन्हें एक बार अंतःशिरा या मौखिक खुराक दी जाती है। एक्सएमडी8-92 में 2.0 घंटे का अर्धजीवन क्लीयरेंस 26 mL/min/kgXMD8-92 में 3. 4 L/ kg की गणना की गई वितरण मात्रा के साथ मध्यम ऊतक वितरण है।2 mg/kg की एक बार की मौखिक खुराक के बाद, अधिकतम प्लाज्मा सांद्रता लगभग 500 nM 30 मिनट के बाद देखी जाती है, जिसमें 34 nM शेष 8 घंटे के बाद खुराक।दवा के उच्च प्लाज्मा सांद्रता (लगभग 10 μM आईपी खुराक 50 mg/kg के बाद) 14 दिनों के दौरान बनाए रखा जाता है. XMD8-92 को अच्छी तरह से सहन किया जाता है और चूहों को तनाव के कोई संकेत के बिना स्वस्थ दिखाई दिया। XMD8-92 के साथ इलाज किए गए चूहों में कोई संवहनी अस्थिरता नहीं देखी गई [1]।XMD8-92 उपचार ने प्रतिरक्षा-कुशल और प्रतिरक्षा-कमजोरी वाले दोनों चूहों में फेफड़ों और गर्भाशय ग्रीवा के विदेशी प्रत्यारोपण ट्यूमर के विकास को रोका, क्रमशः 95%। This remarkable anti-tumor effect of XMD8-92 in lung and cervical xenograft tumor models is due to XMD8-92’s capacity to inhibit tumor cell proliferation through the PML suppression-inducted p21 checkpoint proteinइसके अलावा, चूहों में BMK1 नॉकआउट (KO) BMK1 प्रोटीन को पूरी तरह से और अपरिवर्तनीय रूप से हटाने का कारण बनता है।जबकि XMD8-92 उपचार केवल BMK1 की गतिविधि को दबाता है।दूसरा, BMK1 KO चूहों में देखी गई संवहनी अस्थिरता BMK1 के सी-टर्मिनल गैर-किनेज डोमेन की कमी के कारण हो सकती है।जो अभी भी जानवरों के XMD8-92 उपचार के दौरान मौजूद है [2].

किनेज़ परीक्षण

XMD8-92 के KiNativ प्रोफाइलिंग को निम्न संशोधनों के साथ एटीपी और एडीपी एसिलफोस्फेट-डेस्टिओबियोटिन दोनों के साथ किया जाता है।हेला सेल लिसाट (5 मिलीग्राम/एमएल कुल प्रोटीन) 50 μM पर XMD8-92 की उपस्थिति में इनक्यूबेट किया जाता है, 10 μM, 2 μM, 0.8 μM और 0 μM एटीपी या एडीपी एसिलफॉस्फेट जांच (5 μM अंतिम जांच एकाग्रता) को जोड़ने से पहले 15 मिनट के लिए। सभी प्रतिक्रियाओं को दोहराने में किया जाता है।जांच प्रतिक्रियाएं 10 मिनट के लिए जारी रही और प्रतिक्रिया यूरिया के जोड़ से रोक दी गई और एमएस विश्लेषण के लिए संसाधित किया गया. Samples are analyzed by LC-MS/MS on a linear ion trap mass spectrometer using a time segmented “target list” designed to collect MS/MS spectra from all kinase peptide-probe conjugates that can be detected in HeLa cell lysatesयह लक्ष्य सूची हेला लिसेट्स के पूर्वव्यापी विश्लेषण द्वारा उत्पन्न और मान्य की जाती है।प्रत्येक किनेज़ के लिए संकेत निकालने के लिए प्रत्येक किनेज़ पेप्टाइड-प्रोब संयुग्मित के लिए चार विशिष्ट टुकड़ा आयनों का उपयोग किया जाता है, और अवरोधक के साथ इलाज किए गए नियंत्रण (असंशोधित) लिसेट्स की तुलना प्रत्येक बिंदु पर% अवरोध का सटीक निर्धारण करने की अनुमति देती है।इस लक्षित द्रव्यमान स्पेक्ट्रोमेट्री दृष्टिकोण के विवरणों का वर्णन करने वाला एक पांडुलिपि तैयार की जा रही है [1].

पशु व्यवस्थापक

चूहों[1] 5×105 हेला कोशिकाओं को डीएमईएम में फिर से निलंबित किया जाता है और 6 सप्ताह के नोड / स्किड चूहों (दिन 0) के दाहिने किनारे में त्वचा के नीचे इंजेक्ट किया जाता है। ट्यूमर सेल इंजेक्शन के बाद दूसरे दिन (दिन 1)चूहों को 2 समूहों (6 जानवरों) में यादृच्छिक रूप से बांटा गया।XMD8-92 (1-28 दिन) समूह को XMD8-92 के साथ 50 mg/kg की खुराक के साथ दो बार प्रति दिन इंट्रापेरीटोनियल रूप से इलाज किया जाता है।नियंत्रण समूह को प्रति दिन वाहक समाधान के इंजेक्शन दिए जाते हैं।दिन 7 पर, नियंत्रण समूह को 2 समूहों में यादृच्छिक रूप से विभाजित किया जाता है (6 जानवर, XMD8-92, 7-28 दिन, और 12 जानवर, नियंत्रण) और दिन 14,शेष नियंत्रण समूह को 2 समूहों (6 जानवरों) में यादृच्छिक रूप से विभाजित किया जाता है।XMD8-92 (7-28 दिन) और XMD8-92 (14-28 दिन) समूहों में XMD8-92 के साथ उपचार क्रमशः 7 वें और 14 वें दिन शुरू किया जाता है।ट्यूमर का आकार एक कैलिपर का उपयोग करके मापा जाता है, और ट्यूमर वॉल्यूम निर्धारित किया जाता है।

संदर्भ:

[1] यांग क्यू, एट अल. बीएमके 1 के फार्माकोलॉजिकल अवरोधन प्रोटीन के माध्यम से ट्यूमर विकास को दबाता है। कैंसर सेल। 2010 सितम्बर 14;18(3):258-67.

[2] यांग क्यू, एट अल. कैंसर थेरेपी में बीएमके 1 एमएपी किनेज मार्ग को लक्षित करना। क्लीन कैंसर रिज. 2011 जून 1;17))) 11):3527-32।

[3] उमापैथी जी, एट अल। किनेज़ एएलके न्यूरोब्लास्टोमा में ऑन्कोजीन एमवाईसीएन की अभिव्यक्ति को बढ़ावा देने के लिए किनेज़ ईआरके 5 को उत्तेजित करता है। साइ सिग्नल। 2014 अक्टूबर 28;7 ((349):ra102.

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